La historia del Hospital Barros Luco comienza en el año 1888, época de gran actividad política y cambios, cuando José Manuel Balmaceda era Presidente de Chile.
La salud preventiva y primaria se encontraba en sus inicios y la situación en nuestro país era compleja. Las epidemias y la falta de higiene provocaban cientos de muertes. Para 1872 la tasa de mortalidad infantil se había elevado por un 80%. Sólo existían los hospitales San Juan de Dios, San Vicente, San José y El Salvador, recintos modestos de origen colonial, donde más que tratar a los pacientes, se mantenía aislados a los enfermos graves hasta su muerte.
Los hospitales eran apoyados por la Junta de Beneficencia y Asistencia Social, entidad semi-estatal supeditada a la iglesia católica y que canalizaba las donaciones privadas, encargándose de la dirección, administración y construcción de hospitales, casas de socorro, manicomios, asilos y orfelinatos.
Durante 10 años se discutió la necesidad de crear un Hospital Mixto General en la zona sur o sudoeste de Santiago. Ante esto, algunos médicos especializados en Europa comenzaron a generar conciencia sobre la necesidad de aumentar la infraestructura sanitaria. La misión de este grupo fue conseguir donaciones para construir un gran hospital para enfermos comunes.
El Presidente Federico Errázuriz, impulsa el proyecto de su construcción, que se transforma en la Ley 1406-1408, del 15 de enero de 1901. La Junta de Beneficencia adquiere la Chacra el Mirador del Gallo, que comprendía lo que es hoy el Club Hípico de Santiago. Posteriormente, se consideró insuficiente este terreno para un Gran Hospital y la Junta lo vendió.
El proyecto quedó en espera hasta agosto de 1908, en que se recibe como donación de Doña Silvia Hurtado, una chacra conocida como La Cuadra, en el sector El Llano -Subercaseaux, en donde finalmente se decide construir el hospital bajo los planos del arquitecto alemán Frederick Ruppel.